PROTAC 연구의 역사적 이정표: Vepdegestrant FDA 승인이 신약 개발에 갖는 의미
게시일 : 2026년 05월 12일
Protein degrader 연구가 드디어 첫 번째 승인 치료제를 탄생시켰습니다. Vepdegestrant가 2026년 5월 1일 FDA 승인을 받았습니다(1). Vepdegestrant는 Arvinas, Inc.와 Pfizer Inc.가 공동 개발한 경구용 PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera)으로, ESR1 변이를 가진 ER+/HER2– advanced breast cancer 환자에서 에스트로겐 수용체(estrogen receptor) 분해를 유도합니다(2).
기존 신약과 무엇이 다른가?
Targeted protein degrader(또는 PROTAC)는 신약 개발 연구에 새로운 가능성을 열었습니다. 기존 small molecule drug이 단백질에 결합하여 기능을 억제하는 방식과 달리, degrader는 타겟 단백질 자체를 세포 내에서 제거합니다. 전통적인 약물은 단백질에 지속적으로 결합하고 있어야 효과를 발휘하기 때문에, 타겟 단백질의 결합 부위와 활성 부위가 명확히 규명되어 있어야 하고 약물은 타겟 단백질에만 특이적으로 결합해야 합니다. 반면 degrader는 세포 내 단백질 분해 기전을 타겟 단백질로 유도하는데 충분할 만큼만 결합하면 되고, 타겟 단백질의 접근 가능한 특정 결합 부위에 의존하지도 않습니다. 분해가 완료되면 degrader는 방출되어 다음 타겟과 결합할 수 있습니다.
Vepdegestrant의 승인은 TPD(targeted protein degradation) 및 induced proximity 분야 전체에 있어 역사적인 순간입니다.
전통적인 약물과는 근본적으로 다른 pharmacology를 가진 분자 — occupancy 기반이 아닌 catalytic MOA에 의존하는 분자 —를 합리적으로 설계할 수 있다는 것을 증명했습니다. 더 중요한 것은, 이것이 실제 임상에서 환자에게 의미 있는 결과로 이어졌다는 점입니다.
— Dr. Kristin Riching, Promega R&D Scientist
최초의 펩타이드 기반 PROTAC은 2001년 Craig Crews와 Ray Deshaies 연구실에서 보고되었지만(3), 이 개념을 경구 투여 가능하고 임상에서 실제로 적용할 수 있는 분자로 구현하기까지는 거의 20년이 걸렸습니다 — 연구가 시작될 당시에는 존재하지도 않았던 기술들이 필요했습니다. 현재까지 40개 이상의 PROTAC degrader가 임상시험에 진입했으며(4), 그 중 가장 앞서 있는 vepdegestrant는 VERITAC-2 Phase 3 임상시험에서 ESR1 변이 환자의 progression-free survival을 통계적으로 유의미하게 개선한 것으로 나타났습니다. 이 결과를 바탕으로 vepdegestrant는 최종 승인을 받았습니다.
이 여정에서 해결해야 했던 과제는 화학적 문제만이 아니라 measurement 문제도 있었습니다. Endogenous 수준에서 타겟 단백질의 분해를 충분한 감도와 throughput으로 정량화할 수 있어야 screening campaign을 이끌어 나갈 수 있기 때문입니다. CRISPR을 이용한 단백질 tagging과 작은 크기의 bioluminescent reporter tag인 HiBiT의 결합이 이 문제를 해결했습니다. 번거롭고 artifact가 발생하기 쉬운 Western blot 없이도 endogenous 타겟 발현 수준을 고감도로, HTS에 적합하게 읽어낼 수 있는 방법을 제공한 것입니다. 무엇보다 HiBiT는 살아있는 세포에서 타겟 단백질의 분해 과정을 실시간으로 관찰할 수 있게 해주었습니다.
“솔직히, PROTAC이 실시간으로 작동하는 것을 눈으로 직접 확인하는 것이, 많은 사람들로 하여금 이 modality에 진정한 가치가 있다고 확신하게 만든 결정적 계기였을 것입니다.”
— Dr. Kristin Riching
PROTAC 개발은 전통적인 inhibitor 개발과 근본적으로 다릅니다. 성공하려면 세포 내에서 일어나는 복잡한 연쇄 과정이 모두 순차적으로 성립해야 합니다. 분자가 세포 내로 투과하고, 타겟 단백질과 E3 ligase에 동시에 결합하고, productive geometry로 ternary complex를 형성하고, ubiquitination을 유도한 뒤 proteasome 분해로 이어져야 합니다 — 이 모든 단계를 방해할 수 있는 cellular noise와 경쟁 속에서 이루어져야 합니다.
Dr. Kristin Riching은 이렇게 설명합니다. “PROTAC은 분자량이 큰 물질이라 세포 투과성이 낮은 경우가 많습니다. 또한 타겟과 E3 ligase 기전에 동시에 결합해야 하는데, ubiquitination으로 이어지는 productive geometry로 결합해야 한다는 조건이 붙습니다 - 이는 쉽게 예측할 수 없습니다. 세포 내에서는 활성을 제한하는 여러 복합 요인들이 존재하여, 어떤 파라미터를 우선적으로 개선해야 하는지 파악하기 어렵습니다. PROTAC과 같은 event-driven modality에서는 각 기전적 단계를 분리하여 분석할 수 있는 견고한 tool이 SAR 최적화에 필수적입니다.”
이 데이터를 확보하려면, 최적화 초기 단계부터 분해 cascade 전체에 대한 기전적 이해를 바탕으로 screening framework를 구축해야 합니다 - native biology와 분해 효율을 결정하는 stoichiometric 관계를 유지하는 것이 전제입니다. 또한 endpoint 측정만으로는 충분하지 않습니다. 타겟이 분해되었는지 여부를 아는 것은 출발점에 불과합니다. 얼마나 빠르게, 얼마나 완전하게, 얼마나 지속적으로 분해되는지를 파악하는 것이 개발 후보 물질과 dead end 화합물을 구분합니다. Riching의 연구에 따르면 같은 패밀리에 속하는 서로 다른 단백질들이 동일한 PROTAC에 대해 극적으로 다른 kinetic profile을 보일 수 있으며(5, 6), 이는 endpoint assay로는 포착할 수 없는 차이로, 어떤 화합물을 계속 개발할 가치가 있는지를 결정짓는 요소입니다.
Vepdegestrant 이후, 다음은 무엇인가?
Vepdegestrant의 승인은 단 하나의 약물을 넘어 PROTAC이라는 약물 카테고리 전체, 그리고 이를 가능하게 한 tool과 방법론을 모두 검증한 사건입니다. 차세대 degrader를 연구하는 연구자들에게 메시지는 명확합니다: 이 modality는 작동합니다. 이제 질문은 얼마나 더 나아갈 수 있느냐입니다.
Dr. Kristin Riching은 E3 ligase 다양성을 이 분야에서 가장 시급하게 해결해야 할 과제로 꼽습니다. “지금까지 PROTAC 연구의 대부분을 이끌어온 두 가지 E3 ligase - CRBN과 VHL -를 벗어나는 것이 가장 큰 도전이 될 것입니다. 이 두 ligase를 통해 접근할 수 있는 타겟의 범위가 어디까지인지 아직 완전히 파악하지 못했지만, 분해 가능한 proteome의 더 많은 부분을 활용하려면 추가적인 ligase가 필요하다는 것은 분명합니다. 또한 이 두 ligase의 광범위한 분포는 조직 선택적 타겟팅의 기회를 제한합니다. 더 다양한 E3 ligase를 활용할 수 있는 tool과 화학적 방법론을 개발하는 것이, 이 분야가 직면한 가장 중요한 미해결 과제 중 하나입니다.”
E3 ligase 다양성을 넘어, 이 분야는 degrader의 개념 자체를 확장하고 있습니다. Molecular glue, LYTAC 및 다양한 induced proximity 전략이 접근 가능한 타겟의 범위를 넓히고 있습니다 - 기존 PROTAC이 닿지 못했던 세포 외 단백질이나 막 결합 단백질까지 포함합니다. 새로운 modality마다 고유한 특성 분석의 과제가 생기지만, 핵심은 동일합니다 - 세포 수준에서 기전을 조기에, 그리고 엄밀하게 이해하는 것이 개발할 가치가 있는 화합물과 그렇지 않은 화합물을 구분합니다.
Vepdegestrant의 승인은 하나의 이정표입니다. 그러나 이 분야의 연구자들은 이것이 끝이 아닌 시작이기도 하다는 것을 압니다 - 이 접근법이 옳다는 증거이자, 앞으로 펼쳐질 모든 것의 출발선입니다.
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참고문헌
1. Arvinas, Inc. Arvinas Announces FDA Approval of VEPPANU (vepdegestrant) for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2– Advanced Breast Cancer. Accessed: May 5, 2026.
2. Arvinas, Inc. (2025) Arvinas Announces FDA Acceptance of the New Drug Application for Vepdegestrant for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2– Advanced Breast Cancer. August 8. Accessed: April 27, 2026.
3. Sakamoto, K.M. et al. (2001) Protacs: Chimeric Molecules that Target Proteins to the Skp1-Cullin-F Box Complex for Ubiquitination and Degradation. Proc. Natl. Acad. Science USA 98, 8554–9.
4. Chen, S. (2026) Protein Degraders (PROTACS & Molecular Glues) in 2026: The Emerging Challenge to Traditional Drug Development.
5. Riching, K.M. et al. (2018) Quantitative Live-Cell Kinetic Degradation and Mechanistic Profiling of PROTAC Mode of Action. ACS Chem. Biol. 13, 2758–70.
6. Riching, K.M. et al. (2022) The Importance of Cellular Degradation Kinetics for Understanding Mechanisms in Targeted Protein Degradation. Chem. Soc. Rev. 51, 6210–6221.